말 많고 탈도 많았던 ‘천연물신약’ 용어 사라지나? 신약 및 자료제출 의약품에 대한 유전독성시험자료 제출 의무화
‘성분프로파일’ 도입, 한약(생약)제제 품질 확보 및 유효성 보증
허가(신고) 신청단계서부터 품목별 잔류․오염물질 안전성 자료 제출
허가(신고) 시 물리화학적 성질 등 원료의약품 자료 제출 대상 확대
신약․자료제출의약품 등 독성시험자료 제출 대상 확대
한약(생약)제제 등의 품목허가․신고에 관한 규정 일부개정고시(안) 행정예고

그동안 말도 많고 탈도 많았던 ‘천연물신약’이란 용어가 한약(생약)제제 등의 품목허가․시고에 관한 규정에서 사라질 전망이다.
식품의약품안전처(처장 김승희․이하 식약처)는 ‘천연물신약’ 정의를 삭제하고 한약(생약)제제의 안전성 및 품질신뢰성 제고를 위해 한약(생약)제제 등의 품목허가․신고에 관한 규정 일부개정고시(안) 행정예고한다고 23일 밝혔다.

동 행정예고안에서는 먼저 천연물신약 정의를 삭제하고 이에 따른 관련 조항을 정비했다.
천연물신약 연구개발 촉진법에서 정의하고 있는 ‘천연물신약’이 약사법 상 ‘신약’의 정의와 달라 오인될 소지가 있다는 이유에서다.
동 규정 제2조 15호에서는 천연물신약을 『「천연물신약 연구개발 촉진법」 제2조제3호 따른 의약품으로서 천연물성분을 이용하여 연구․개발한 의약품 중 조성성분․효능 등이 새로운 의약품으로서 별표 1의 한약(생약)제제의 제출자료 중 Ⅰ. 신약 및 Ⅱ. 자료제출의약품의 1.부터 4.까지에 해당하는 의약품을 말한다.』고 정의내리고 있다.

이번 개정안에서는 또 한약(생약)제제의 품질 일관성 확보 및 유해물질 관리를 강화했다.
현재 한약(생약)제제의 경우 구성 성분인 화합물이 아닌 원료로 사용된 생약의 조성과 함량을 기준으로 통합적인 유효성분(주성분)으로 인정하고 특정한 지표성분의 함량만을 관리하고 있다.
그러나 한약(생약)제제를 구성하는 화합물 성분은 원료인 생약의 자연적인 편차로 인해 그 조성과 함량의 변동성이 강하며 제조하는 공정조건에 따라 추출물을 구성하는 화합물 성분의 조성과 함량의 차이가 나타날 수 있으나 특정 지표성분이 주성분의 변동성을 대표하기에는 한계가 있다는 것.

따라서 한약(생약)제제의 품질관리는 주성분을 구성하는 특정한 지표성분의 함량뿐만 아니라 다양한 화합물의 조성, 비율 및 함량을 확인할 수 있는 수단이 필요하며 그 수단으로 ‘성분프로파일’을 도입, 한약(생약)제제의 일관된 품질을 확보하고 유효성을 보증하겠다는 설명이다.
미국(FDA, 2004)이나 EU(EMA, 2011)등에서도 ‘성분프로파일’ 자료를 제출받고 있으므로 규제의 정도 및 수준이 국제조화에 위배되지 않고 국내에서도 2010년도부터 ‘생약(한약)제제의 성분 프로파일 설정 가이드라인’ 등을 발간해 권장해온 바 있다.

잔류․오염물질 관련 자료 등도 제출하도록 했다.
한약(생약)제제의 주성분으로 사용되는 추출물의 경우 원료에서 혼입 가능성이 높은 잔류․오염물질이 추출용매로의 이행 정도에 따라 농축될 수도 있어 허가 시 위해평가를 통한 안전성 심사가 필요하다.
다만 제품별 원료의 재배장소 및 가공과정을 모두 고려해 혼입 가능한 잔류․오염물질을 모두 예측하기는 어려움이 있으며 합리적인 잔류허용기준 설정을 위해서는 모니터링, 복용량 평가 등 상당기간의 기초자료 조사가 선행돼야 한다.

이에 한약(생약)제제 원료의 재배(가공) 환경 등 제품별 특성을 고려한 잔류․오염물질의 선제적 관리 차원에서 한약(생약)제제 개발자인 제조․수입업자에게 허가(신고) 신청 품목에 벤조피렌 등 잔류․오염물질이 발생되는 경우 안전성에 관한 자료를 제출하도록 했다.
안전성에 관한 자료는 발생물질 정보, 분석정보, 3회 시험 검체량, 잔류․오염물질이 위해가 발생할 우려가 없음이 인정되는 자료 등으로 제출 가능하다.
미국, 유럽의 경우에도 천연물을 주성분으로 하는 의약품에 대해 중금속, 미생물, 잔류 살충제, 곰팡이독소 등 외부 오염물질 및 인위적 첨가물 등을 포함해 품질관리시험, 분석방법 및 검출범위에 관한 자료를 허가 시 제출하도록 하고 있으며 미국, 유럽 및 일본에 적용되는 의약품규제조화국제회의(ICH) 가이드라인에서는 허가 시 원료의약품 및 의약품의 제조과정에서 혼입․생정될 수 있는 불순물에 관한 자료를 제출하도록 하고 있다.

한약(생약)제제의 품질평가․관리도 강화했다.
한약(생약)제제의 품질은 원료의약품 및 완제의약품의 품질에 대한 자료가 종합적으로 평가돼야 하지만 이미 허가된 원료의약품을 사용하는 경우에는 해당 원료의약품이 구조결정 및 물리화학적 성질, 안정성에 관한 자료를 면제하고 있다.
미국, 유럽 등 의약선진국에서는 완제의약품 허가 시 생약 원료 단계부터 추출물 원료의약품까지 원료에 대한 전반적인 품질검토를 실시하고 있어 원료의약품 품질 평가제도에 대한 개선이 요구되기 때문이다.
더욱이 구성성분이 다양하고 해당 성분을 모두 규명하기 어려운 한약(생약)제제의 특성 상 추출 등의 제조공정을 거치면서 구성화합물 성분의 조성과 함량이 변화하기 때문에 원료의약품에 대한 관리가 더욱 중요하다.

따라서 새로운 규격의 한약(생약)제제의 추출물은 구조결정, 물리화학적 성질, 제조방법, 안정서엥 관한 자료를, 한약서 수재 처방 동일 투여 경로 제형 등은 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료를, 조제용 단미엑스제제는 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료, 한약서에 수재돼 있으나 공정서에 미수재된 한약은 구조결정, 물리화학적 성질, 기준 및 시험방법에 관한 자료를 제출해야 한다.

신약 및 자료제출의약품 허가․신청 시 독성에 관한 자료(유전독성, 생식발생 독성, 발암성)를 제출해야 하는 대상도 확대했다.
한약(생약)제제의 경우 오랜 기간 동안 전통적으로 사용한 경험이 있는 의약품의 특성을 고려해 일부 독성에 관한 자료를 면제해 왔으나 기존 사용 경험만으로 새로운 조성․규격의 추출물이나 투여경로가 다른 주사제의 발암성 등의 독성을 평가하기에는 일부 한계가 있다는 것.

이러한 이유로 동 개정안에서는 현재 한약(생약)제제 중 신약 허가 시 유전독성시험자료를 제출받아 심사하고 있으나 이번에 필수 제출대상임을 명확히 하고 자료제출의약품 중 새로운 규격의 한약(생약)제제는 유전독성, 생식발생독성, 발암성시험자료를(품목 특성에 따라 면제 가능), 경구투여근거 주사제는 유전독성시험자료를 제출해야 하는 대상에 포함시켰다.
미국의 경우 독성시험자룔르 임상시험 이전에 확인하도록 하고 있으며 특히 신약의 경우 일반 화학의약품과 동일하게 관리하고 있다.
유럽의 경우에는 천연물의약품에서 유전독성 시험 자료를 반드시 평가한다.

이번 개정안에 의견이 있는 경우 오는 12월23일가지 식약처 한약정책과에 제출하면 된다.